慢性病预防的现实与梦想 | 吴家睿专栏-ag凯发真人

► 意大利早期的医院（壁画），图片来自mytourintuscany.it

撰文 | 吴家睿（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 研究员）

责编 | 叶水送

●●●

“运气”一词对应的科学术语应该是“概率”，即不确定性。当说到某个人的“坏运气”时，是指不希望出现的一种可能性变成了现实。其实，在一件事还没发生之前，讨论这件事出现的“坏运气”和讨论这件事不出现的“好运气”完全是一回事，都是讨论这件事发生的概率问题。前段时间，“坏运气”这个词因一篇题为“《科学》重磅：确定！66%的癌症发生是因为‘运气不好’”的科普文章，成为大众关注的热点。在笔者看来，这个标题本身没有什么值得“大惊小怪”的。一个人生不生肿瘤（或者其他慢性病）本来就是一个概率问题。为澄清这个问题，笔者不久前还专门写了一篇名为“健康领域的‘因果论’误区”的文章[1]。

那么，是什么让人们对这篇科普文章以及所提及的3月23日发表在《科学》周刊上的研究工作这样地关注？笔者认为，关注点源于这个关键词：预防。该文作者写到：“这一发现最大的影响除了要改写教科书之外，还包括那些从事癌症预防和癌症基因研究的科学家，可能得考虑换个方向了”。《科学》发表的肿瘤突变研究论文（以下简称突变论文）同样把“预防”作为讨论的重点[2]。此外，笔者的一位同事3月27日在网络杂志《知识分子》上发表了一篇有明显针对性的评论文章，题目就叫“癌症的可预防性：66%不应该让我们灰心”。换句话说，人们关心的是，“肿瘤能否预防”，推而广之，“慢性病能否预防”？

从预防传染病到预防慢性病

“预防”（prevention）一词简单来说，指通过人为的干预来防止某种事件的发生。在卫生健康领域，预防传染病做得最为成功，天花等多种烈性传染病都是人们采取了一系列有效的预防措施而被消灭或控制。由于人们在预防传染病方面取得了巨大成功，当今国际社会的人口预期寿命比过去传染病肆虐时期要长得多；各发达国家以及中国等已进入老龄化社会阶段。在老龄化社会，威胁人们健康的主要疾病不再是传染病，而是肿瘤和糖尿病等非传染性慢性病。

人们认为，既然传染病可以预防，那么慢性病也应该可以预防，例如1994年第15届国际糖尿病大会就提出了“预防糖尿病——21世纪卫生保健的主题”的口号。预防慢性病的思路也基本是来自预防传染病。人们目前把慢性病的预防分为三级。以糖尿病的预防为例，一级预防目的是预防糖尿病的发生；二级预防目的是预防糖尿病慢性并发症的发生；三级预防目的是预防糖尿病并发症导致的致残和致死。由此可以看到，二级和三级预防其实不是真正意义上的预防，属于治疗疾病的范畴。真正像预防传染病那样的是一级预防（也称为“初级预防”），即预防某种特定疾病的发生。

慢性病不同于传染病。慢性病通常是由于身体内部的紊乱和异常所引起，而传染病则是由于外部的病毒或者细菌等病原体入侵人体引起的。显然，预防因外部入侵者引起的疾病与预防因自身缺陷产生的疾病的难易程度有着巨大的差别。我们都知道，疫苗在预防传染病方面发挥着重要的作用，一旦人们针对某种病原体找到一种有效的疫苗，基本就能够预防该病原体引起的疾病。例如，人们就是通过接种由牛痘病毒制备的疫苗而预防了天花病毒的侵袭，并最终把天花病毒从地球上彻底消灭。但是，肿瘤或者糖尿病等慢性病产生的原因多种多样，既有先天的遗传因素和后天的环境因素，还有许多随机因素——包括那篇突变论文揭示出的细胞dna复制过程中的随机突变（r mutation，r-突变）[2]，以及这些因素间复杂的相互作用。显然，要找到有效预防慢性病的方法不是一件容易的事情。

如何预防肿瘤等慢性病

肿瘤研究者通常认为，癌症的发生至少需要两个关键基因的突变。突变论文的作者据此提出，“一种需要两个突变的肿瘤仍然是可预防的，只要其中一个突变来自复制（r），而另一个来自可控的环境因素”[2]。也就是说，即使一个“准”肿瘤已经拥有许多在dna复制过程中产生的随机突变（r-突变），但只要有一个肿瘤发生所需要突变是来源于环境，人们就有可能通过改变环境来防止该突变的出现，从而使得肿瘤最终无法形成。

姑且不论是否能够按照这个观点来进行肿瘤的预防，这个观点本身告诉我们，因为慢性病的发生涉及到多个因素，所以慢性病的预防效果只能是一种统计意义上的结果。换句话说，慢性病的发生是一个概率事件，而“预防”只是在一定程度上改变了在人群中该疾病的发生率。例如一个人不抽烟不能保证其一定不患肺癌；而在人群中通过大规模地禁烟则确实能够降低人群中肺癌发生的概率。反之，传染病的预防则是一个确定性事件，每一个接种了牛痘疫苗的人就一定能够预防天花的发生。

既然慢性病的发生涉及到多种不同的内因和外因，那么不同的因素在慢性病发生中起的作用就很有可能是不一样的，针对这些因素的预防措施及其效果也就可能有差别。突变论文的作者将肿瘤基因突变分为三种类型：来自亲代生殖细胞的遗传突变、来自dna复制的随机突变和来自环境的诱发突变。遗传突变与生俱来，不可改变；复制错误是细胞分裂的随机产物，不可控制；只有环境诱发的突变在一定程度上有可能进行人为的干预。最近一项大规模人群基因组序列比较研究揭示，与不抽烟人群的基因组相比，抽烟能够显著增加抽烟人群的基因组序列上各种类型的突变，从而导致至少17种人类肿瘤发生率的提高，尤其是肺癌、喉癌、肝癌和肾癌的发病率[3]。因此，人们可以通过控制抽烟来控制抽烟引发的突变。

如何应对与生俱来的遗传突变？在慢性病预防领域，那些携带已知与某种疾病相关遗传变异的人群称为该疾病的易感人群。对这些易感人群的预防措施，通常是增加体检的频次或者进行营养和运动等生活方式的干预。严格意义上说，体检不能算预防；例如针对肿瘤进行早期筛查的目的不是要防止肿瘤的发生，而是要尽早发现刚刚形成的肿瘤，以便及时治疗。生活方式的干预则是从环境因素的角度去降低疾病发生的概率，对遗传风险并没有直接的影响。2017年4月初，美国食品药品监督管理局（fda）批准了一家美国公司“23 and me”研发的预测帕金森病等10种疾病风险的个体基因组遗传风险因子检测进入市场。但fda的一位官员强调说，“重要的是，人们需要了解，遗传风险只是很小的一部分，这不意味着他们最终会或不会得那种病”。

这里有一个极端案例可讨论。  2013年，美国影星朱莉（a. jolie）通过基因测序得知自己的抑癌基因brca1携带遗传缺陷，患上乳腺癌的概率高达80%，所以在没有任何临床征兆的情况下毅然接受了预防性乳腺切除手术；2015年她因为担心罹患卵巢癌（概率为50%），又将卵巢和输卵管进行了预防性切除。像这样把遗传突变的潜在风险采用极端的方法进行“预防”是很不容易的，毕竟是在身体尚在正常状态下用手术把正常器官切除。但严格地说，这种策略也许不能称为真正的“预防”。例如，预防卵巢癌是指防止卵巢出现肿瘤，如果没了卵巢，那就不需要讨论卵巢癌的预防了，就好像我们不会去讨论如何预防男性的卵巢癌发生。再说，假设这个brca1突变基因引起肺癌的可能性是90%，难道也要把肺给切除了？

研究者发现，细胞dna在复制过程中会随机地产生突变（r-突变）。在正常的人类干细胞dna复制过程中，平均每次复制会产生3个r-突变。通过对69个国家肿瘤发病率的分析，突变论文的作者提出，人类肿瘤中三分之二的突变来源于r-突变[2]。该论文作者关于r-突变的两个观点值得重视。首先，由于r-突变是复制过程中随机错误导致的，因此r-突变是不可避免的。其次，因为每次细胞分裂传代都需要一次dna复制，所以细胞分裂次数越多，r-突变就越多。该论文作者发现，人体不同组织干细胞的分裂次数与肿瘤发生呈正相关，即干细胞分裂次数越多的组织，肿瘤发生率越高。据此，该文作者提出，在不同肿瘤组织中r-突变数量是不一样的。例如在肺腺癌中，r-突变占全部突变的三分之一，其余的突变来自抽烟等环境因素的诱导；而在很少与外部环境接触的胰腺癌、脑癌等肿瘤组织中，r-突变则是主要的突变来源。

既然不同的肿瘤组织拥有的突变类型不一样，那么预防肿瘤发生的效果就会有很大差别。例如，肺癌的发生受到环境的影响比较大，可以通过禁烟等环境干预措施，来降低肺癌发生率。而那些以不可控的随机突变为主的疾病，例如胰腺癌和脑癌，要想通过控制环境来改变疾病发生率就不那么容易了。突变论文作者在其文章最后一段话里这样写道：“认识到癌的第三种类型的突变——r-突变的存在，并不意味着初级预防就不重要了，而是强调这样一点：并非所有类型的癌都可以通过避免环境危险因子来预防”[2]。这句话隐含的意思是，有些类型的肿瘤是难以预防的。也就是说，与预防传染病的情况相比，人类在预防慢性病方面的效果是很有限的。

慢性病是不可避免的

慢性病已成为当前危害人类健康与生命的主要威胁。世界卫生组织（who）的统计数据显示，全球有63%的死亡源于慢性病。在过去10年，中国平均每年新增慢性病病例近2倍，其中恶性肿瘤每年新发病310万例。人们也许要问，人类为什么在预防慢性病方面没有取得像预防传染病方面那样的巨大成就？

传染病是由病毒或者细菌等病原体入侵人体引起的。因此，利用合适的疫苗就能够防止病原体的侵袭；有时甚至采用简单的物理隔离都能够实现对传染病的预防。非传染性的慢性病则是因机体自身的缺陷所引发，例如癌症的病因主要是各种体细胞内的基因突变，2型糖尿病的病因是肝脏和肌肉等外周组织细胞对胰岛素不敏感以及胰岛细胞损伤，老年痴呆的病因是淀粉样蛋白在大脑神经元的沉积等。显然，要想预防因自身体内缺陷所引起的慢性病是一个相当艰巨的任务。

顾名思义，慢性病的特点就是一个字“慢”，即疾病的发生发展通常需要很长的时间。因此，大多数慢性病发生的最主要风险因素就是“年龄”：年纪越大，患病的概率越大。在美国，70岁男人患结直肠癌的风险要比10岁儿童的高1000倍。世界银行在2015年底一份关于老龄化的报告《长寿与繁荣：东亚和太平洋地区的老龄化社会》中指出，目前全球65岁以上的老年人中的36%居住在东北亚地区；预计到2030年，癌症、心脏病、糖尿病、老年痴呆等与高龄相关的慢性病患者将占这个地区全部疾病患者的 85%[4]。而“年龄”这个慢性病最主要的风险因素恰恰是人们不能去预防的；更何况，人类追求的目标之一就是“长寿”。

为什么年龄越大，慢性病发生的概率越高？这其实是一个自然界的必然规律。假设身体是一辆车，大约由40万亿个细胞组成，每个细胞都含有成千上万的基因和蛋白质。显然，身体这辆车用的时间越久，车上的细胞和基因等各种零部件出问题的可能性就越高。人体在其一生中需要用各种组织干细胞来不停地修复相应的组织损伤。为了执行这一修复任务，组织干细胞首先要不停地通过细胞分裂来扩增其数量。突变论文作者在其文章中设计了一个理想案例：假设一群完全没有遗传变异的人移民到某星球上，这些人体内90%的肿瘤都只由一种环境因素诱发，从而可以通过避免这种环境因素来预防体内90%肿瘤的发生；突变论文作者计算出，即使在这个极端情况下，仍有40%的肿瘤驱动基因突变是来源于复制过程中的随机错误；组织干细胞分裂的次数越多，肿瘤驱动基因突变出现的概率就越大[2]。身体衰老引发的问题不仅源于突变等异常事件，也涉及到细胞等零部件的功能衰退。3月31日在美国《科学》周刊刊登的一项单细胞转录组测序工作揭示，老年小鼠与年轻小鼠相比，前者体内同类型免疫细胞中单个细胞间的基因表达差异明显增加，导致这些细胞彼此之间的协调性明显降低，从而不能有效地执行免疫保护功能[5]。

我们不得不面对这样一个客观事实：慢性病是人类不可避免的。也许我们现在或者将来可以有效地预防某一种癌症，但不可能去预防所有类型的癌症。这个道理可以推广到其他类型的慢性病。许多有识之士显然已认识到了这一事实。例如，国际肿瘤研究权威温伯格（r.weinberg）在其名著《癌生物学》（the biology of cancer）中就明确指出：“肿瘤的产生是不可避免的事件。即使我们成功地避免了各种疾病带来的死亡，也迟早将成为癌症的牺牲品”[6]。我们要明白，想拥有一辆（个）不论使用多久其每个零部件都不会坏的车（身体），如同想拥有一台违背热力学定律的永动机一样，都是不切实际的幻想。

尽人事，听天命

当前有两种极端的观点，一种是把慢性病的发生归咎于不可控的运气，因而对自身的健康管理可以不作为或乱作为，如同那篇引起极大争论的科普文章作者形容的那样：“我们以后再听说谁谁得了癌症，就不要再去指责他们抽烟、喝酒、熬夜吃泡面，以及雾霾天不带口罩了，也许他们是真的不幸和倒霉”。反之，另一种则认为人定胜天，只要投入足够的人力物力去研究、去防治，就能控制乃至消灭慢性病；如同美国前总统奥巴马2016年1月在国会上宣布启动一项旨在治愈癌症的“登月计划”时所说的那样：“让美国成为一个彻底治愈癌症的国家”（“let's make america the country thatcures cancer once and for all”）。笔者认为，第一种观点不可取，第二种观点不现实。我国古人有过很多深刻的思想，“尽人事，听天命” 就可以用做指导当前人们预防慢性病的最佳策略。

参考读物

[1] 吴家睿.健康领域的“因果论”误区.科学.2017.69(1):35-37

[2]tomasetti c, li l, vogelstein b. stem cell divisions,somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. science, 2017,355(6331): 1330-1334.

[3]alexandrov l b, ju y s, haase k, et al. mutationalsignatures associated with tobacco smoking in human cancer. science, 2016, 354(6312): 618-622.

[4]世行报告：中国劳动力到2040年将减少9000万[eb/ol].(2015-12-16)http://news.sina.com.cn/o/2015-12-16/doc-ifxmszek7157564.shtml.

[5] martinez-jimenez c p, eling n, chen h c, et al. aging increases cell-to-cell transcriptional variability upon immunestimulation. science, 2017, 355(6332): 1433-1436.

[6] 罗伯特•温伯格《癌生物学》詹启敏，刘芝华，译. 北京：科学出版社，2009

注：本文原载于上海《科学》杂志2017年第4期，略有修改。

制版编辑：常春藤