他潜心研究“大脑兴奋剂”，等待43年终获千禧年诺奖
卡尔森的一生都献给了科学事业。他的研究工作具有两大特点，一是简短精炼，奠定卡尔森科学贡献的两篇论文只有不到1页的篇幅。另一特征则是，卡尔森在学术生涯中展示出高超逻辑思维和深邃科学洞察力。
撰文 | 郭晓强
编辑 | 一块肉饼
上世纪五十年代，瑞典药理学家阿尔维德·卡尔森（arvid carlsson）发现，多巴胺是一种重要的神经递质，而多巴胺异常可能与帕金森病的发生相关。这一发现后来得到了实验证实，并为帕金森病治疗提供了全新策略。
此后，卡尔森对多巴胺展开了更为深入和全面的研究，并斩获多个奖项。他自信地认为，自己终会被诺贝尔奖垂青，要做的就是耐心等待。谁成想，这一等竟是43年！那么其中究竟有着怎样的曲折故事？
多巴胺之谜
1959年，卡尔森成为哥德堡大学（university of gothenburg）药理学教授，在这里一直工作到退休。卡尔森随后对多巴胺展开了更为深入和全面的研究。
50年代，除利血平外，氯丙嗪（chlorpromazine）是另一种被批准应用的精神病治疗药物。尽管药效类似，卡尔森却发现氯丙嗪不仅没有减少多巴胺含量，相反却导致多巴胺水平增多。基于这一事实，卡尔森提出多巴胺作用模式图。
神经递质多巴胺（图源：nobelprize.org）
在神经元内，利血平破坏了多巴胺进入运输囊泡，从而导致其数量减少；氯丙嗪不影响多巴胺生成，但却阻断其与受体的相互作用。卡尔森敏锐意识到这一问题的重要性，认为多巴胺活性受阻可激发神经元合成更多的多巴胺来补偿，这就是著名的反馈调控假说。这一假说被后续研究证实，卡尔森也因此被看作最具创造力的直觉型科学家（靠直觉和逻辑推理获胜）。
1975年，卡尔森还提出自受体感念，指分泌多巴胺的神经元本身也有多巴胺受体，通过感知多巴胺含量而调节多巴胺合成和运输。
今天我们都知道，多巴胺是作用十分广泛的神经递质，几乎涉及大脑管控的所有重要功能，涉及行为执行、运动控制、动机激励、活性增强、行为奖赏、性欲激发等方方面面。它还和药品依赖、毒品上瘾息息相关，毒品上瘾原因之一就在于它激活了多巴胺的信号通路。
60年代，卡尔森是较早发现药物滥用与多巴胺有关的科学家之一。他还发现，一个区域的多巴胺过少可造成帕金森病；而另一个区域多巴胺过多则引发精神病，这一效应是“精神分裂症多巴胺”假说的基础，并促使科学家意识到多巴胺系统的重要性和复杂性。
尽管卡尔森在多巴胺研究方面取得重大突破，但在当时并不占据主流。1960年，在伦敦举办的ciba肾上腺素能机制研讨会上，科学家们关于神经传导机制展开了激烈讨论，主要分为两派：一派主张电刺激（物理信号），另一派则坚持神经递质（化学信号）——最终结果是电刺激派占据上风。大会主席英国生理学家戴尔爵士（sir henry hallett dale，1936年诺贝尔生理学或医学奖获得者）也对该派系寄予极大支持。1963年，三位在神经电信号领域做出卓越贡献的科学家分享了诺贝尔生理学或医学奖。
卡尔森的研究成果自然未获得足够重视。为此，他不断提供更可靠证据来支持自己的观点。1965年，瑞典再次召开该研讨会时，大家已不再怀疑神经递质的重要性。1970年，冯尤勒在内的三位神经递质领域科学家分享诺贝尔生理学或医学奖。然而这次授奖给卡尔森带来了很大麻烦，他是后起之秀，自然没能分享，而再次得奖则需要漫长的等待。
卡尔森研究兴趣广泛，除多巴胺取得重大突破外，其他方面也成果颇丰。60年代末，卡尔森重回早期的5-羟色胺研究。和多巴胺低开高走不同，5-羟色胺则是明显高开低走，早期对其寄予厚望，但实际效果却令人失望。
但5-羟色胺也并非一无是处，它的异常与抑郁和焦虑障碍密切相关，阻断5-羟色胺重吸收可达到治疗抑郁目的。因此，卡尔森与瑞士化学家科罗迪（hans corrodi）合作成功开发出第一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective 5-ht uptake inhibitor, ssri）齐美利定（zimelidine）。齐美利定具有理想的抑郁治疗效果，但由于罕见副作用而最终退出市场。尽管卡尔森对此非常失望，但却为抑郁症治疗开辟一条新路。
1987年，另一种ssri氟西汀（fluoxetine），又名百忧解，被批准应用于临床，成为目前广泛应用的抑郁治疗药物。
斩获诺奖
在斩获以色列沃尔夫医学奖、加拿大盖尔德纳基金会国际奖和日本国际奖等，卡尔森很自信地认为，自己终会被诺贝尔奖垂青，能做的就是耐心等待。谁成想这一等竟然43年。
2000年，卡尔森、格林加德（paul greengard）和坎德尔（eric richard kandel）由于“神经系统中信号转导发现”而分享诺贝尔生理学与医学奖。作为同胞，诺贝尔奖评审委员会成员也丝毫不给卡尔森开绿灯。从1901年血清治疗白喉开始到2000年多巴治疗帕金森病结束，诺贝尔奖走过一百年辉煌历程，卡尔森的成就无疑画上一个完美句号。
千禧年诺贝尔奖（图源：nobelprize.org）
千禧年诺贝尔奖格外引人注目，同时十分具有争议性。争论主要聚焦两个方面：一方面，三位获奖者研究之间距离较远，颁奖词太笼统。领域成果众多，人员选择方面就看法不一了。另一争论则是，它无视了霍尼基维茨在多巴胺治疗帕金森病方面的突出性贡献，多位药理学家因此还发表了抗议信。
其实这是人们对诺贝尔奖颁奖规则存在的误解，诺贝尔奖不仅看重科学贡献的重要性（卡尔森和霍尼基维茨都对左旋多巴治疗帕金森病做出重要贡献），更看重原创性（霍尼基维茨在这方面相对弱得多，他的研究是在卡尔森成果基础上取得）。这种事例在诺贝尔奖历史上也屡见不鲜。众所周知，脊髓灰质炎疫苗发明人为索尔克和萨宾，但二人均未获得诺贝尔奖，而是授予三位首次体外培养成功脊髓灰质炎病毒的科学家。
科学人生
1989年，尽管极不情愿，卡尔森还是从哥德堡大学退休。退休后的卡尔森然执着于科研，这种精神在今天更是难能可贵。2018年6月29日，卡尔森在哥德堡去世，享年95岁。
卡尔森的一生都献给了科学事业，开创神经精神药理学的新纪元。他的研究工作具有两大特点，一是简短精炼，论文一般都非常短，相对于今天动辄十几页甚至几十页的大部头，奠定卡尔森科学贡献的两篇论文只有不到1页的篇幅。这似乎是在提醒我们，尽量用简练的语言来阐述科学发现，以有利于其他研究者在最短时间内掌握论文的实质和内涵。在高度信息化的今天，这尤为重要。
另一特征则是，卡尔森在学术生涯中展示出的高超逻辑思维和深邃科学洞察力。由于受技术条件所限，卡尔森的部分结论是基于间接证据获得的，但在后续研究中均被证明正确无误，这对于今天过多重视实验的科学氛围而言也难能可贵。
参考资料
[1] https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2000/press-release/
[2] 郭晓强,王跃民. 信号转导与诺贝尔奖.自然杂志,2013,35 (4): 274-285.
[3] carlsson a, lindqvist m, magnusson t. 3,4-dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. nature, 1957, 180(4596):1200.
[4] carlsson a, lindqvist m, magnusson t, waldeck b. on the presence of 3-hydroxytyramine in brain. science, 1958, 127(3296):471.
[5] de camilli p, carew tj. nobel celebrates the neurosciences. modulatory signaling in the brain. cell, 2000, 103(6):829-833.
[6] lees aj, tolosa e, olanow cw. four pioneers of l-dopa treatment: arvid carlsson, oleh hornykiewicz, george cotzias, and melvin yahr. mov disord, 2015, 30(1):19-36.
[7] andersen jk. arvid carlsson: an early pioneer in translational medicine. sci transl med, 2009, 1(2):2ps3.
[8] carlsson a. a half-century of neurotransmitter research: impact on neurology and psychiatry. nobel lecture. biosci rep, 2001, 21(6):691-710.
[9] abbott a. neuroscience: the molecular wake-up call. nature, 2007, 447(7143):368-370.
[10] benes fm. carlsson and the discovery of dopamine. trends pharmacol sci, 2001,22(1):46-47.
文章头图及封面图片来源：national institute on drug abuse
