谁是自然界“不老”的王者？
撰文 | 李尚桐，朱明，董梦秋（北京生命科学研究所）
编辑 | 金庄维
生老病死是每个人都要面对和经历的场景，在人类历史上，从不缺少长生不老的梦想。从秦始皇炼丹和寻找长生不老药开始，到现在有人提出，通过将人类神经系统储存在计算系统中实现意识上的永生，也有人试图通过肉身冷冻，等待科学突破了生命的终极奥秘再复活回归未来社会。
世界上真的有生命曾经实现过长生不老吗？长生不老，是用来忽悠人的虚幻的空中楼阁，还是我们通过科学手段最终能够实现的目标？从大自然中，我们是否能够窥见长生不老的奥秘？本文将带你一探究竟。
“长生不老”的科学定义是什么？
在开始讨论自然界抵御衰老的王者之前，我们首先要弄清楚衰老和所谓“长生不老”的定义。目前学术界普遍接受的定义是：衰老是指随着年龄的增加，身体机能逐渐退化（从进化的角度，生育能力的退化最受关注）而导致的死亡概率的增加。那么“长生不老”是不是指“死亡概率为零”呢？答案是否定的。“长生不老”是指随着年龄增加而保持死亡概率不增加。
为什么死亡概率不可能为零呢，因为在自然条件下，对于一个物种来说，总有个体因为感染、饥荒、寒冷、被捕食等原因殒命，产生一定的死亡率，这与衰老无关。举个例子，357年前，清朝顺治皇帝得了天花，23岁早逝，很显然这与衰老无关；而他的儿子康熙终年68岁，在位六十一年零十个月，是中国历史上在位时间最长的皇帝，当属“吾皇万岁万岁万万岁”的典范。
扣除外界因素，由内因引起的死亡概率的增加才可以记在衰老的账上。所以，我们说的长生不老，并不是“长生不死”，更准确的说法应该是“长生不衰”，即没有身体机能的退化和由此导致的死亡率增加。
明白了这个概念再来看下图（图1）。虽然人类的死亡率在青春期有明显攀升，但这个时期身体还未完全发育成熟，谈退化好像不够资格，亦或未老先衰让人感情上难以接受，所以青春万岁，不谈衰老；而人到中年之后，那段持续飙升的曲线伴随着镜子里不断后移的发际线就是毫无争议的衰老咏叹调啦。
图1. 人类死亡率（log转化）与年龄的关系（图源：mortality.org）
老而不衰是为王，王者何在？
我们知道，衰老是所有人共同的宿命，有长寿的个体，却没有“不衰”的个体。衰老同时也是大自然中大多数物种的共有特征，然而在地球生命上亿年壮阔的进化史中，却实实在在存在着可以“冻龄”的王者。在寻找这样的王者时，笔者常常诉诸于两份资料库，一份是2014年发表在nature杂志上的文章《diversity of ageing across the tree of life》[1]，另一份则是记录了超过3000个物种寿命、生活史和其中700个物种代谢数据的数据库anage: the animal aging and longevity database[2]。
2014年的nature神作正文只有一张图，展示了不同物种生育能力和死亡率随着年龄变化的情况，让我们见识到了自然界中不同物种在衰老这个命题上的多样性。图2中以红框突显的小图描绘了秀丽线虫的衰老，其中蓝线代表生育能力，红线是在当前年龄的死亡概率。随着时间的推移，线虫生育能力（蓝线）迅速退化，在生命的后半段降到零值，而死亡概率（红线）却不断增加，直至生命的终点。秀丽线虫是实验室中研究衰老机制常见的模式生物，代表了自然界中老老实实执行生老病死程序的大部分物种。图2中还有其它17种生物，它们的死亡概率（红线）均随时间的增长有不同程度的升高。
图2. 自然界中大多数物种遵循随年龄增加，死亡率升高的衰老法则（图源：参考资料[2]）
要寻找自然界中有“冻龄“能力的物种，我们需要寻找随着时间的推移，红线不向上走而蓝线不向下走的物种。
图3. 青春永驻的水螅（图源：参考资料[2]及wikipedia.org）
很快，我们找到了抗衰老软体王者——水螅（图3，左），它在2014年nature文章中的寿命计量单位竟然是世纪。随着年龄的增加，它的死亡概率（红线）和生育能力（蓝线）完全不变，是一条直线（图3，中）。水螅很小，身体主体的管状部分只有1cm长，在环境良好、食物充足的时候可以进行无性生殖，每两天长出一个小芽；在低温或者食物匮乏的情况下，它们就进入有性生殖的循环（图3，右）。水螅老而不衰的秘诀就在于其干细胞具有不断的自我更新能力，从而实现了持续的生长。
具有类似特征的还有寄居蟹。这小小的螃蟹虽然通常在野外只能活2到3年，但是在良好的培养条件下，活上20年是常有的事，最长的可以活上70年。
在anage数据库中也记载了7个不衰老的物种（图4），最长寿命从77年到5000年不等。rougheye rockfish (sebastes aleutianus)生活在阿留申群岛附近海域中，只有0.5千克重，却常活到80多岁，最高纪录是205岁。人到80已不能生育，然而科学家在从野外抓到的耄耋老鱼中发现许多鱼籽，说明它们仍有很强的生育能力[3]。
我们常吃的蚌类中也有长寿物种 quahog clam (arctica islandica)，最年长的个体名字叫ming，因为它出生在明朝，被捕捞出海的时候已经超过500岁[4]。以后吃海鲜的时候可要留神，因为一不小心，你可能就吃到了几百岁的老妖怪。
另一大美食海胆也被发现有200岁的个体，年老的个体还能够不断生育。
在中国文化中，龟是长寿的象征。虽然龟类的寿命没有达到传说中“千年王八万年龟”的程度，但是在野外群体的研究中，科学家发现有些龟种不但极其长寿（100岁以上），还终生持续生长。龟寿形象担当blanding's turtle (emydoidea blandingii)和eastern box turtle (terrapene carolina)的死亡概率就不会随着时间增加，同时其生育能力也未见下降[5]。
另外，两栖类动物中也有不老的传说olm (proteus anguinus),它还有一个更美丽的名字——人鱼（human fish）。虽然olm成年只有20克重，20~30厘米长，但要15年才能达到性成熟，平均可以活70岁左右[6]。所以，从童年开始养一只olm，它可以陪你一直到老哟！
图4. 官方认证的“不老”物种（图源：genomics.senescence.info）
哺乳动物中的王者——裸鼹鼠（naked mole-rat）
说了这么多，那么我们自己是否具有不老的潜力呢？哺乳动物中是否有这样的王者呢？接下来请出的就是目前唯一被认为几乎没有衰老迹象的哺乳动物：裸鼹鼠。它的口头语是“别人笑我太丑陋，我笑它们不长寿”。
这位大鼠小鼠老鼠们的亲戚生活在撒哈拉沙漠以南，那里又热又干燥。它们的突出特征是两颗硕大而突出的门牙，用来挖地道。裸鼹鼠喜群居，住在自己建造的地下宫殿中，每个群体平均有60只裸鼹鼠一起生活，最多能达300只。每群裸鼹鼠有一只相当肥硕的女皇和几只雄鼠负责生育。女皇没有更年期，直到很年老都还具备正常的生殖能力。而未能获得生育权的其它个体无论雌雄均为工鼠，负责采集食物、为女皇保温、挖掘隧道等。
裸鼹鼠有两项绝技：寿命极长，不得癌症。各位读者是不是都很想拥有这两项绝技？裸鼹鼠的氧化呼吸和基础代谢率都较低，对低氧和活性氧自由基的耐受能力较高，这也许是它们的长寿秘诀。此外，有人认为裸鼹鼠细胞会分泌很多高分子量的透明质酸，这些粘稠的物质被认为可以限制肿瘤细胞的生长和扩散[7]。
在不同物种之间，物种体重与寿命有强烈的正相关。图5（右）中红色的点是哺乳动物，蓝色的点是鸟类。裸鼹鼠的寿命长达32年，在红色点的拟合线之上，是目前记录在册的活得最长的啮齿类动物，比体重相似的普通小鼠长10倍以上，是名符其实超过自然规律限制的王者（图5（右）中上下两个红色小星星分别标示裸鼹鼠和小鼠）[8]。
图5. 打地洞的裸鼹鼠（左）；鸟类与哺乳动物体重与寿命的关系（右）（图源：参考资料[8]、[9]）
过去缺少高质量的裸鼹鼠死亡率的统计资料，直到今年rochelle buffenstein教授将实验室几十年来养过的3000多只裸鼹鼠寿命记录整理出来后，终于证实裸鼹鼠，尤其是负责生育的裸鼹鼠（图6（右）蓝色和黄色分别代表负责生育的雄性和雌性）的死亡率不随年龄增加而增加。而没有当上女皇的雌性裸鼹鼠则稍稍不幸，死亡率在年龄超过2000天后有所增加（图6（左）青色和紫色分别代表雄性和雌性工鼠）[9]。
图6. 不同性别和职责的裸鼹鼠的在年轻和“年老”时的死亡概率（图源：参考资料[9]）
植物——不老的霸主
以上谈了几种寿命可以达到几百年的动物，它们是自然界中现存最“老”的生命吗？答案是否定的。比起植物，动物界的寿星们恐怕只能称作小巫见大巫了。虽然千年王八万年龟的说法用了夸张的修辞手法，但是千年大树万年根，却是真实存在的。
我们给老人祝寿时，常说“福如东海长流水，寿比南山不老松”，其中的青松便是中国文化中又一个寓意长寿的象征。可巧植物界受到官方认证的最长寿物种正是一种松树great basin bristlecone pine (pinus longaeva)。它生长在美国犹他州、内华达州和加州东部干旱地带，寿命被认为超过5000年，以极其缓慢的速度持续生长（图7）。生态学家比较了树龄从几十年到四千多年不等的松树的生长速率（枝条延长和直径增加），发现年龄相差几千年的个体之间生长速率竟然没有差别，也就是说这种树的生长速率竟然没有任何衰退的迹象[10]。
图7右侧的king clone是一种名叫 creosote (larrea tridentata)的灌木，竟然在沙漠中自然长成了一圈，直径长达20米。神奇的是，一圈内所有植株的根部都是连接在一起的，整个一圈都来自于同一个个体。科学家曾“残忍”地将这些老寿星的根挖出来进行放射性碳（radio carbon）分析,发现它的寿命已经超过了一万年。同时科学家又通过模拟生长判断年龄,得出了与放射性碳定年法一致的结果[11]。
图7. pinus longaeva（左）和larrea tridentate（右）（图源：flickr.com和wikipedia.org）
王道之我见
看了这么多不衰的王者，读者更关心的一定是它们长寿的秘诀。笔者为大家总结了一些以上长寿物种的王道。这些王道不是每个王者都具备的，但是要成为王者，至少要具备其中一个或几个因素。这个秘诀就是“长长长、慢慢长、少生育和低身段（置身食物链下端，支撑生态链）”。
“长长长”是指持续不断的生长，其代表就是水螅。水螅具有持续自我更新的能力。2012年发表在pnas的研究表明，水螅的生长秘决在于转录因子foxo在水螅终端分化细胞中持续激活干细胞相关基因的表达[12]。令人们满怀期待的是，人类中foxo蛋白编码基因的多态性与长寿个体存在关联，表明人类或许可以从水螅的研究中获得一些长寿的秘诀。
除了持续生长外，长寿的物种常常还具有一个特征就是慢慢长。最早生于明朝的蚌和 bristlecone pine都是持续缓慢生长的践行者，并且它们处于食物链的低端。
裸鼹鼠则是节育的践行者，群体中只有少量个体执行生育功能。如果群体中的裸鼹鼠都进行生育，那么有限的食物资源将难以维持迅速增长的群体数量，恐怕裸鼹鼠一定需要进化出一些机制来加以限制，否则可能整个群体都要面临灭顶之灾。另外，新生裸鼹鼠长到性成熟期需要半年时间，而同等个头的普通小鼠只需要一个半月，所以裸鼹鼠一点都不着急地成长着，却笑到最后。营养物质是生命所必需的，但高营养却常常与长寿无关，裸鼹鼠女皇要为自己的所有后代哺乳，而它的奶却稀得可怜[13]。
我们人类在自然界中的“冻龄”大赛上表现如何呢？人类的智慧已经使得我们可以在一定程度上克服体重与寿命关系的束缚，成为同类中大大的赢家（图8）。笔者给各位想长寿的看官的一大建议是，在目前要想尽可能留住青春，比起众多未经临床证实可以延年益寿的“神药”，健康的饮食习惯，适度的锻炼和快乐的心情是简单易行又效果显著的长寿法宝。
总结
老而不衰是为王
王者何在听我讲
小小水螅不停长
裸体鼹鼠挖洞忙
百年贝壳海中躺
千年古树高大上
试问仙丹何处有
饕餮面前控食量
积极锻炼更健康
图8. 人类是哺乳动物中与自然衰老抗争的“王者”（图源：《三联生活周刊》2018年第三期封面）
注：李尚桐和朱明是北京生命科学研究所董梦秋实验室毕业的博士研究生，朱明现在的工作单位是 ucsd。
参考资料
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文章头图及封面图片来源：图片来自网络
