抑制前列腺癌？先让肿瘤细胞“瘦瘦身” | 前沿
►andrea alimonti教授(左)和文本作者陈晶晶博士(右)正在进行讨论，图片来源：illustrazione ticinese。
撰文 | 陈晶晶
责编 | 陈晓雪
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多年以来，科学家试图了解肿瘤细胞增殖的调控机制：就像汽车需要燃油和电力来推动引擎一样，肿瘤细胞需要从外界摄取或者自身合成代谢产物来支持细胞生长和增殖。至今，肿瘤细胞快速增殖所需代谢产物仍是待解之谜，成为生命科学研究的热点前沿。
最近，瑞士提契诺大学肿瘤研究所（institute of oncology research, university of italian switzerland, usi ）andreaalimonti课题组发现了调控肿瘤细胞代谢和生长的一种新机制，提示通过肿瘤细胞“瘦身”，可以达到抑制肿瘤生长的效果。1月15日，《自然·遗传学》（nature genetics）在线发表了这一研究。
早在20世纪初，诺贝尔奖获得者otto warburg提出，肿瘤细胞在不改变自身线粒体代谢的前提下，通过摄取和代谢更多的葡萄糖来支持细胞的增殖。线粒体的主要功能是满足维持细胞生存必需的能量需求，因而线粒体被称为细胞内的“能量工厂”。andrea alimonti教授则认为，前列腺癌细胞不仅仅需要线粒体为细胞提供能量，而且需要线粒体参与调控其他细胞内的代谢过程。具体来说，线粒体能够通过丙酮酸脱氢酶复合物（pyruvate dehydrogenase complex, pdc） 来调控细胞内脂质的合成。
在《自然·遗传学》的这篇报道中，alimonti指出，前列腺癌细胞的葡萄糖摄取和代谢——糖酵解通路（glycolysis）活性，相对于正常细胞有相应提高，但如果自身不能合成足量的脂质，前列腺癌细胞也不能维持细胞增殖。“我们检测到，相对于普通的增殖细胞，pdc活性在前列腺癌细胞里有近10倍的提高。” andreaalimonti教授说。pdc活性的增强正是前列腺癌细胞内脂质的合成和积累的重要原因。
摄入高脂质食品被认为是增加前列腺癌的患病风险的因素之一，体重超标者有更大的概率罹患前列腺癌。在此项研究之前，脂质作为促进肿瘤增长的“燃油”，在前列腺肿瘤发生发展中的作用没有被清晰地阐明过。而这项发现也揭示了未曾意料到的肿瘤治疗前景。
“我们鉴定出了一系列能在不同实验肿瘤模型中，特异性地抑制支持肿瘤细胞生长的pdc而又不影响正常细胞生长的小分子化合物。”andrea alimonti教授提醒说：“我们的研究并没有提示前列腺癌患者需要严格控制饮食，这通常会带来不良后果。我们的研究建议通过特异性的药物来阻断肿瘤细胞内的脂质合成，让肿瘤细胞实现‘瘦身’，达到抑制肿瘤生长的效果。”
同一期《自然·遗传学》也发表了哈佛大学的pier paolo pandolfi教授关于小鼠前列腺癌模型的研究。结果显示，高脂食品和前列腺癌转移的发生呈正相关。小鼠前列腺癌模型中，肿瘤发生转移之前经历了抑癌基因突变和脂质合成活性增强等一系列变化。andrea alimonti研究的阻断肿瘤细胞内脂质合成的药物，也为阻止前列腺癌转移提供了可能。
►脂质异常代谢抑制前列腺癌肿瘤细胞生长和转移机制的示意图：前列腺癌细胞摄取葡萄糖后，被线粒体中的pdc和后续的三羧酸循环转化为柠檬酸，同时癌细胞特有的细胞核内pdc促进了关键的脂质合成酶的表达，在合成酶的催化下，将柠檬酸转化为脂质 ，支持前列腺癌细胞增殖。药物抑制pdc和脂质合成调控蛋白(serbp)，可以抑制前列腺癌的发生和转移。来源：nature genetics
“这两篇论文极大地增进了人们对前列腺癌中脂质代谢调控失常机制的了解。”在同期配发的新闻评论中，牛津大学教授ian mills和同事评论说。
注：作者陈晶晶，生物医学肿瘤学博士，亦为andrea alimonti课题组发表在《自然·遗传学》论文的第一作者。
参考文献：
1. chen, j.et al. nat. genet. https://doi.org/10.1038/s41588-017-0026-3 (2018).
2. chen, m.et al. nat. genet. https://doi.org/10.1038/s41588-017-0027-2 (2018).
3. poulose, n. et al. nat. genet. doi:10.1038/s41588-017-0037-0（2018).
