假如有一种神药可以包治各种癌症,岂不皆大欢喜?-ag凯发真人

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假如有一种神药可以包治各种癌症,岂不皆大欢喜?

2021/07/11
导读
这则“振奋人心的消息”着实漏洞百出。

撰文| 丁      零 

编辑| winner


早在几千年前,我们的老祖先就在《黄帝内经》等著作颇具前瞻性地提出了“同病异治,异病同治”的主张,和现代精准医疗思想不谋而合。清代陈士铎在《石室秘录》中提到:“同经者,同是一方,而同治数病也。如四物可治吐血,又可治下血;逍遥散可治木郁,又可治数种郁。”这段话清晰阐释了“异病同治”的概念。

 

就癌症而言,现有方案大多基于不同癌种,乳腺癌患者和隔壁肺癌老王大概率会使用不同种类的药,哪怕同为肺癌,小细胞肺癌和非小细胞肺癌也会区别治疗,更甭提进一步分类成egfr突变、alk融合、ros融合等(ear检测)类型肺癌。不止患者,连医生也被越来越复杂的分类和指南弄得晕头转向。

 

要是有一种神药可以包治各种癌症,岂不皆大欢喜?

 

2018年,当“第一款与肿瘤类型无关的广谱抗癌靶向药拉罗替尼获批,治愈率高达75%”这一振奋人心的消息传出后,舆论哗然。

 

然而,稍加研究我们就会发现,这则“振奋人心的消息”着实漏洞百出。

 

首先,我们先给最博人眼球的字眼“广谱”泼泼冷水:尽管宣称针对17种癌症,谱确实很广,但这款药只对ntrk基因融合癌症患者有效。要知道,这17种癌症类型中平均下来只有1%的患者有这个突变。


trk及msi-h在不同癌症的出现概率。数据来源:[1]

其次,“第一”的宝座也很难坐稳。2017年,美国已批准pd-1抑制剂针对所有的msi-h/dmmr实体瘤患者使用。实体瘤是什么概念呢?除了血液和淋巴系统癌症,其他癌种基本都属于实体瘤家族。只不过pd-1抑制剂顶着太过醒目的“免疫疗法”光环,再加上之前就已经在黑色素癌等癌种获批,媒体并没有在“广谱”这个“药设”上大做文章。

 

如果“广谱”定义再窄点,《我不是药神》提到的格列卫在2001年白血病获批后,2006年又陆续获批5种癌症,针对特定基因(bcr-abl)(注释:格列卫和拉罗替尼临床打法不同,下文会详细解释)

 

再者,“至于治愈率高达75%”,也是严重夸张。75%确实没错,但仅仅表明患者用药后肿瘤缩小,并且持续一定时间,和治愈完全是两个概念。

 

尽管如此,拉罗替尼获批确实让无药可用的罕见癌症患者搭了个顺风车,更为深远的意义在于打破了抗癌药按照组织类型分类的传统格局,鼓励灵活的临床路径。连car-t先驱米歇尔·萨德兰(michel sadelain)受到启发后,也开始琢磨怎么让car-t顺应时代潮流变得更广谱,打开格局[2]


01

篮子打水一场空?

传统靶向疗法往往局限在某一特定癌种,比如格列卫之于bcr-abl白血病,赫赛汀之于her2 乳腺癌等等,之后通过独立临床试验拓展到其他癌症。
 
虽然严谨,但总有一些小众患者陷入无药可用的困境,有些是大癌种里的罕见突变,比如上文提到ntrk基因融合,有些是几乎没有标准疗法的罕见癌种,比如朗格汉斯细胞组织增生症(lch,100万人中约4-10人患病)。可以想象,如果单独给朗格汉斯细胞组织增生症患者开发药物,光招募足够患者就是个老大难问题,更不用说lch患者孩童居多,不到万不得已,父母不忍心让孩子冒险了。
 
直到2015年,一项备受瞩目的“篮子试验”(basket trial)给lch患者带去曙光。
 
所谓篮子试验,有点眉毛胡子一把抓的意思,不管患者属于什么癌种,但凡有相同突变,都放在一个篮子(临床实验)里,用同一种靶向药物进行治疗,以不变应万变。

篮子试验示意图。图片来源:[3]


首批“篮子试验”瞄准了brafv600e突变。这种突变最早受到关注,是因为在黑色素瘤圈异常活跃,经历数十年研究后,两个braf靶向药物分别于2011年和2013年上市,针对黑色素瘤。

 

进一步研究发现除了黑色素瘤,其他癌症也有brafv600e突变,那么接下来的问题来了,braf靶向药物是否对其他braf突变癌症有效?

 

为了回答这个问题,传统做法是在每种癌症寻找一批brafv600e基因突变患者,大刀阔斧单独搞几个大临床。这种路径不但效率低,从现实角度来看几乎不可能实现,因为braf突变癌症有些属于罕见癌症,而在某些常见癌症braf突变的比例也不高,比如肺癌中大约只有1% 患者有brafv600e突变。

 

于是药企机智选择了“篮子试验”这条捷径,并在2015年发布喜人结果:122位涵盖10余种非黑色素瘤的 brafv600e突变患者,统一接受braf靶向药物威罗菲尼疗法后,42%非小细胞肺癌患者和43%的lch患者对药物有良好响应[4]


威罗菲尼“篮子试验”临床数据。数据来源:[4]


这对于lch患者来说简直就是雪中送炭,要知道高达60%以上的lch患者都携带brafv600e基因突变[5]

 

就非小细胞肺癌患者而言,因为egfr等靶向药物效果显著,braf靶向药物单独作战优势不够突出,因此选择和mek抑制剂联盟,寻得一片新天地[6]

 

威罗菲尼“篮子试验”设计初衷是获得“广谱”标签,怎奈功败垂成,没想到结直肠癌如此顽固,对威罗菲尼没有任何响应[4]。威罗菲尼不但没得到广谱认证,还引发了对“广谱”抗癌药物理念的质疑。好在后续研究发现,结直肠癌抑制braf会激活 egfr 通路,因此可以利用egfr抑制剂复苏braf靶向药物功能。

 

由此可见,“篮子试验”存在局限性,但绝不是“篮子打水一场空”,关键在于临床前做足功课(临床前研究),找到合适的篮子,以及和篮子匹配的患者。


02

几家欢乐几家愁


除了braf靶向药物外,其他广谱候选药物的故事也颇具戏剧性。


01
不愿买单的nice


针对ntrk基因融合的药物几乎每一款都疗效出众,也是“篮子试验”的成功典范。首款上市的拉罗替尼,治疗各类实体瘤患者的整体响应率为75%[7];第二款上市的恩曲替尼也交出了不错成绩(响应率为57%)[8],连braf靶向药物对付不了的结直肠癌患者也有受益(响应率为25%)


拉罗替尼(larotrectinib)和恩曲替尼(entrectinib)临床数据。数据来源:[9]


疗效好自然能享受福利,美国fda给拉罗替尼一路狂亮绿灯,授予了加速通道、优先审批、突破性疗法等头衔,总归就是一款药物所能得到的红利都被拉罗替尼占全了。英国也按捺不住激动之情,2019年6月英国国家医疗服务体系(nhs)首席执行官西蒙·史蒂文斯 (simon stevens) 表示,广谱抗癌药物将会彻底改变游戏规则,并宣布 nhs 计划加快拉罗替尼等药物的审批,早日造福患者[10]

 

然而官宣后仅7个月,英国权威机构英国国家卫生与临床优化研究所(nice)和德国卫生保健质量与效益研究所(iqwig)完全不给nhs面子,公开给拉罗替尼投了反对票,表示临床没和其他药物做比较,疗效有待进一步验证,因此性价比不高,不愿意买单(拉罗替尼终端价每月约1.6万欧元)

 

在美国顺风顺水的拉罗替尼到欧洲迎头就碰了个大钉子,好在经过进一步谈判,nice在几个月后松了口,答应给拉罗替尼试用期,同时收集更多证据。


02
her2的版图边界究竟在哪?


靶向药物赫赛汀对her2 乳腺癌来说,绝对堪称革命性药物,无论是治疗晚期转移癌症,还是用于早期术后辅助化疗防止复发,表现都可圈可点。

 

赫赛汀的故事始于20世纪80年代,罗伯特·温伯格 (robert weinberg) 最早发现her2参与不少癌细胞组织的活动[11],之后丹尼斯·斯拉蒙 (dennis slamon) 进一步确定了her2和乳腺癌的亲密关系[12]:her2高表达的癌症更具侵袭性,生长速度更快,转移速度也高于其他乳腺癌。


丹尼斯·斯拉蒙 (dennis slamon)。图片来源:uclaag凯发真人官网


既然找到始作俑者,接下来就需要研究如何才能控制住her2恶行。斯拉蒙寄希望于彼时备受关注的新秀企业基因泰克。然而基因泰克慑于癌症药物频频失败的前车之鉴,分配给her2研究的经费少之又少。之后因her2结缘的好伙伴阿克塞尔·乌尔里希(axel ullrich)也伤心离开基因泰克,斯拉蒙陷入孤军奋战的境地。之后历经艰辛,斯拉蒙终于将小鼠抗体升级到人源化抗体,但基因泰克还是提不起兴趣。

 

意料之外的是,赫赛汀临床消息在乳癌患者社群快速扩散。媒体炒作下掀起了对赫赛汀的狂热运动,抗议者甚至闯入基因泰克,诟病其研发不利,不能尽早让身处绝境的患者接受赫赛汀治疗。

 

面对此等公关灾难,基因泰克别无选择,只能迫于形势加快推进这一重磅药物的临床研究。为了纪念斯拉蒙,2008年名为《生存证明》的电影上映,讲述开发赫赛汀的传奇故事。

 

1998年获批后,赫赛汀逐渐奠定了坚若磐石的地位,成为靶向疗法的模范生。随后,赫赛汀又将目标瞄准到其他her2高表达的癌症类型,比如胃癌、胆管癌、胆囊癌等[13],并于2010年顺利地攻下胃癌。


不同癌症类型的her2高表达比例。数据来源:[14]


和braf抑制剂命运相似,赫赛汀也遇到了钉子户,即her2高表达卵巢癌(只有7.3%响应率)[15]。当然,这点挫折并不能阻止her2进军“广谱”靶点的步伐,现在已有多项和her2相关“篮子试验”,比如来那替尼(泛her),以及赫赛汀其他药物的联用。


03

概念炒作还是高瞻远瞩?


既然“篮子试验”益处不可小觑,又可以关怀到罕见癌症患者的治疗,为何不大力推广?

 

部分持反对意见的科学家认为,“篮子试验”没有对照组,入组人数少,很难评估疗效是否具有统计学意义。也就是说,哪怕入组患者对药物有强反响,疗效不一定具有普世性。

 

那加入对照组不就解决问题了?说起来容易做起来难。“篮子试验”通常针对没有任何治疗选择的患者。试想一下,摆在患者面前有两个选项,一个是有可能救命的新药,一个是安慰剂,如果患者是随机分配到新药组或者安慰剂组,一来不大人道,二来患者也不会愿意拿生命做赌注。

 

毋庸置疑,“篮子试验”并没达到严格意义上的高标准,但对无药可用的患者来说,一线希望总好过没有希望。先让患者在生死面前有选择的机会,再慢慢积累更多真实世界数据对治疗方案进行调整,也未尝不可。

 

从实操层面来看,“篮子试验”确实有它的硬伤。比如25,000多名患者基因测序后,只有15%可以和获批药物匹配,10% 可和临床试药物匹配[16]。目前由美国癌症研究所亲自挂帅的大型“篮子试验”(nci-match)在对5000多名患者筛查后,只有37.6%患者可以匹配治疗方案[17]。也就是说,大部分患者即使测出来哪个基因是癌症的共犯,也没有合适的装备制裁。


nci-match患者临床分组。数据来源:[17]


好在伴随前沿技术的发展,以往无法成药的靶点也被一一攻破,比如2021年获批的kras靶向药物amg510。事实上,2006年靶向疗法获益的癌症患者比例只有0.7%,而到了2018年迅速增长到4.9%[18],这很大程度上得益于新靶向药物的快速发展。

 

值得指出的是,部分癌症存在突变“长尾”效应,也就是说大部分基因突变发生率很低,突变分布图像拖着一条又长又细的尾巴[19]。幸运的是,在不同的肿瘤类型中发现不少共享“长尾”基因突变,有潜力成为“篮子”候选。

 

此外,再开开脑洞,其实“篮子试验”在继发耐药上也能大展身手。相同靶点耐药类似,不同靶点耐药机制也有相似之处。比如,egfr、alk、ntrk都可能因met通路激活而耐药,后续完全可以设计一个“met篮子”,把相应耐药的患者装进来。


不同靶向疗法耐药机制。数据来源:[20]


04

结语


定义癌症组织学起源的光学显微镜发明于1590年,之后一直是癌症诊断的技术支柱。人类首次基因组测序发生在21世纪初,当时耗资近30亿美元,耗时10余年。时隔20年的现在,基因组可在几小时内完成测序,成本降至几百美元。基因测序技术的成熟开启了癌症诊断治疗新时代。

 

历史步伐行至今日,精准医疗不再是天方夜谭。2015年中国启动了“精准医疗计划”,预计在2030年前将投入600亿元人民币。具体到癌症疗法,从靶向药物逐步占据江湖,再到“广谱”药物小试牛刀,未来发展将向着细化到每个患者,量身定做“3d”治疗方案:横向是不同癌症组织;垂直是专属基因图谱;纵向是顺着时间演变的进化。

 

至于“广谱”药物以及“篮子实验”,从经济学来说,已有不错效益。


三款“广谱”药物销售预测。数据来源:[21]


同时也带动了其他靶向药物的尝试,比如ret、parp和kras等。靶向癌细胞自身突变外,免疫疗法“篮子试验”也是值得探索的方向,毕竟肿瘤本身和特定组织器官羁绊更大,一方水土养育一方细胞,但免疫细胞是流动人口,瞄准目标,只要有较为友好的环境(非免疫抑制),并不在乎对付的癌细胞隶属哪个组织。

 

部分靶向疗法兴许会和braf一样,谱摆得没那么广,比如amg510在肺癌获批,在结直肠癌就表现平平。设想一下,如果每个靶向药物能覆盖1-2个大癌种,顺带些罕见癌症弟兄,跬步千里,滴水成河,相信未来更多患者能有药可用。


参考文献: 

1. pestana, r.c., et al., histology-agnostic drug development - considering issues beyond the tissue. nat rev clin oncol, 2020. 17(9): p. 555-568.

2. tong, a., michel sadelain puts his name and new cell engineering tech behind 'agnostic' car-t startup chasing epigenetic antigens. endpoints news, 2021.

3. claire dubuque, p.m., sofia suarez, jillian godfrey scaife, vivan dewoskin, oncology basket trials: an emerging paradigm shift in trial design & treatment approach? trinity, 2018.

4. hyman, d.m., et al., vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with braf v600 mutations. n engl j med, 2015. 373(8): p. 726-36.

5. berres, m.l., et al., braf-v600e expression in precursor versus differentiated dendritic cells defines clinically distinct lch risk groups. j exp med, 2014. 211(4): p. 669-83.

6. odogwu, l., et al., fda approval summary: dabrafenib and trametinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancers harboring braf v600e mutations. oncologist, 2018. 23(6): p. 740-745.

7. drilon, a., et al., efficacy of larotrectinib in trk fusion-positive cancers in adults and children. n engl j med, 2018. 378(8): p. 731-739.

8. drilon, a., et al., safety and antitumor activity of the multitargeted pan-trk, ros1, and alk inhibitor entrectinib: combined results from two phase i trials (alka-372-001 and startrk-1). cancer discov, 2017. 7(4): p. 400-409.

9. seligson, n.d., et al., developing drugs for tissue-agnostic indications: a paradigm shift in leveraging cancer biology for precision medicine. clin pharmacol ther, 2021. 109(2): p. 334-342.

10. nhs prepares to fast-track ‘game changing’ cancer drugs that target genetic mutations. 2019.

11. schechter, a.l., et al., the neu oncogene: an erb-b-related gene encoding a 185,000-mr tumour antigen. nature, 1984. 312(5994): p. 513-6.

12. slamon, d.j., et al., human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the her-2/neu oncogene. science, 1987. 235(4785): p. 177-82.

13. lacombe, d., et al., the dream and reality of histology agnostic cancer clinical trials. mol oncol, 2014. 8(6): p. 1057-63.

14. yan, m., et al., her2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. cancer metastasis rev, 2015. 34(1): p. 157-64.

15. bookman, m.a., et al., evaluation of monoclonal humanized anti-her2 antibody, trastuzumab, in patients with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of her2: a phase ii trial of the gynecologic oncology group. j clin oncol, 2003. 21(2): p. 283-90.

16. kaiser, j., is genome-guided cancer treatment hyped? science, 2018. 360(6387): p. 365.

17. flaherty, k.t., et al., molecular landscape and actionable alterations in a genomically guided cancer clinical trial: national cancer institute molecular analysis for therapy choice (nci-match). j clin oncol, 2020. 38(33): p. 3883-3894.

18. marquart, j., e.y. chen, and v. prasad, estimation of the percentage of us patients with cancer who benefit from genome-driven oncology. jama oncol, 2018. 4(8): p. 1093-1098.

19. armenia, j., et al., the long tail of oncogenic drivers in prostate cancer. nat genet, 2018. 50(5): p. 645-651.

20. doebele, r.c., acquired resistance is oncogene and drug agnostic. cancer cell, 2019. 36(4): p. 347-349.

21. looney, a.m., k. nawaz, and r.m. webster, tumour-agnostic therapies. nat rev drug discov, 2020. 19(6): p. 383-384.


制版编辑 | morgan


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