预防心血管病和中风，一天一片阿司匹林？
撰文 | 邱琳
编辑 | 万朵
早在公元前460年至公元前377年，现代医学之父希波克拉底曾记录使用柳树皮和叶子制成的粉末镇痛、退烧。1763年，英国牧师edward stone发现柳树皮中的有效成分水杨酸（salicylic acid）。1838年，raffaele piria将从柳树皮中提取的水杨苷（salicin）分解成糖和水杨醛（salicylaldehyde），并将水杨醛进一步转化为无色针状结晶酸——水杨酸。
然而，水杨酸作为口服药物对胃的刺激性太大，科学家们需要一种更温和的化合物。1853年，法国化学家charles frederic gerhardt用水杨酸钠（sodium salicylate）和乙酰氯生成了乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）。此后，德国拜尔开始使用乙酰水杨酸替代高刺激性的水杨酸，研究其医疗用途，并为其注册了一个商标叫做阿司匹林（aspirin），将其推广到全世界[1]。
之后，阿司匹林一直作为止痛药来使用，有时也用于退烧。另外，每日服用低剂量的阿司匹林（75mg）可以降低血液的粘稠度，被认为有助于预防心血管疾病和中风。
但是，阿司匹林也存在一些副作用。虽然中风大多数是由脑血管中的血凝块引起的，但也有一些中风病例是由出血造成的，阿司匹林稀释血液的作用有时会使病人更容易出血。阿司匹林还会引起消化不良，极少数情况下可能导致胃溃疡。此外，它对于儿童也并不安全。
2018年，《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》分别发表4篇关于阿司匹林的研究论文，又一次将阿司匹林送上了热门话题。
其中来自同一课题组的两篇研究论文将重点放在了阿司匹林对于健康老年人的作用上[2,3]。在2010年至2014年间，研究人员在澳大利亚和美国共招募了19114位老人，他们平均年龄74岁，没有心血管病史、痴呆或身体残疾。
这些老人被随机分配到实验组和对照组，实验组的老人每天口服100mg阿司匹林，对照组老人每天服用等量的安慰剂，研究组每隔几年对这些老人做一次随访，中位随访时间为4.7年。
研究表明，死亡、痴呆或持续性身体残疾的综合发生率，在服用阿司匹林的实验组老人中是每年21.5例/1000人，在服用安慰剂组的老人中是每年21.2例/1000人，风险比为 1.01[3]。
对于心血管疾病来说，阿司匹林组的发生率为每年10.7例/1000人，安慰剂组的发生率为每年11.3例/1000人，风险比为0.95[4]。
以上数据显示，实验组和安慰剂组差异并不明显。
而对于大出血的症状来说，阿司匹林组为每年8.6 例/1000人，对照组则为每年6.2例/1000人，两组间风险比为1.38，实验组要高于对照组[4]。
综上，研究人员认为，健康老年人服用阿司匹林作为心血管病和中风的初级预防措施，并没有显著降低罹患心血管疾病的风险，且不能延长健康生活（包括无痴呆和身体残疾）年限，反而会导致大出血的风险显著升高。
另一篇发表在《新英格兰医学杂志》的研究中，研究人员以患有糖尿病但没有明显心血管疾病的患者作为研究对象并进行随访（中位随访时间7.4年），得出结论认为服用阿司匹林可以帮助这些患者预防严重的心脑血管病，但同时可能导致大量出血，因此其益处在很大程度上被大出血的危害所抵消[5]。
而发表在《柳叶刀》上的研究报告对患心血管疾病风险较低的人群进行了实验和随访，结果表明，对这些受试者而言，使用阿司匹林对于心血管疾病的初级预防作用并不显著，而胃肠道出血风险增加[6]。
那么，老年人应该持续服用阿司匹林，来预防心血管病和中风吗？
赞成意见
虽然去年发表的4篇研究论文都让阿司匹林作为心血管疾病的初级预防措施更加受到质疑，但是来自爱尔兰国立大学预防心脏病学教授、爱尔兰戈尔韦国家预防心脏病研究所主任、美国约翰霍普金斯大学预防心脏病中心的兼职教授john w. mcevoy认为仍有足够的理由在一些情况下推荐服用阿司匹林。
首先，对于过去所有研究数据、临床结果的综合统计分析（荟萃分析）一致表明，低剂量阿司匹林可降低非致命性心肌梗塞和非致命性心血管疾病的发生率。不少人认为在最近的研究中，阿司匹林降低非致命性心肌梗塞的证据在减弱，然而，值得注意的是，心肌梗塞的诊断标准和所使用生物标志物的敏感性近年来发生了重大变化。
较早期研究中主要使用的生物标志物敏感度较低（如肌酸激酶），还需要依赖心电图进行检测，这些方式能够检测到更广泛的心肌梗塞，可以看到服用阿司匹林的实验组心肌梗塞发病率明显低于对照组。而近年的研究中主要使用了更敏感的生物标志物，如肌钙蛋白，然而肌钙蛋白通常代表心肌损伤，并不能很好地检测到伴随动脉粥样硬化斑块破裂的1型心肌梗塞。而阿司匹林恰恰是对预防后者更有帮助。
在去年的3项研究中，尽管总体上对阿司匹林的依从性仅有60%-70%，但服用阿司匹林的实验组发生非致命性心肌梗塞的比例仍然明显低于未服用阿司匹林的对照组。
而对于致命性的心血管疾病，就目前的研究数据来看，预防性服用阿司匹林并不能降低其发生率，但也没有证据表明它会增加死亡率。同时，由于心肌梗塞的致死率已经大幅下降，而且由于随访的时间较短，近期的实验在评估致死率方面尚不全面。
尽管阿司匹林会造成出血，每个病人也必须被告知这一点，但是多数的出血是相对轻微的，服用阿司匹林可能导致的致命出血风险远小于发生心血管疾病的风险。即使用阿司匹林预防非致命性心血管疾病所需的药量与造成出血的药量相近，大多数患者还是倾向于服用阿司匹林以避免心脏病发作或动脉粥样硬化性中风。
所以对70岁以上的老年人而言，尽管研究表明阿司匹林对预防初级心血管病并没有很大益处，但支持老年人服用阿司匹林的赞成者仍认为年龄并不足以作为停用阿司匹林的原因。他们认为综合所有的研究数据，并没有证据表明阿司匹林的效果会因年龄而发生显著改变。
他们认为，对于那些今后几年极有可能出现心血管并发症的人，以及参与讨论了服用阿司匹林的风险与益处之后仍然希望服用的病人，继续服用阿司匹林作为初级预防措施是合理可行的——但要注意，需要定期（至少每年）重新评估用药的风险和益处；但是对于那些有竞争性非心血管疾病的人，或者有此类疾病隐患的人，可能就不再有理由将其用于初级预防。
反对意见
挪威奥斯陆大学心脏病学教授sigrun halvorsen则持反对意见，她认为，目前来看，阿司匹林对心血管疾病的初级预防作用不太大，而它导致大出血的增加抵消了它的正面作用。
相较于欧洲心脏病学会（european society of cardiology）不建议对没有明显心血管疾病的患者进行抗血小板治疗，美国预防服务组（u.s. preventive services task force）则建议根据患者的年龄以及10年内是否存在大的心血管病风险，酌情使用阿司匹林。
然而，美国心脏病学会（american college of cardiology）在2019年的心血管疾病初级预防指南中建议更为严格地控制使用阿司匹林。这一转变很可能与本文开头所提的2018年4篇阿司匹林的研究论文有关：其中的两项研究都说明没有明显证据表明阿司匹林比安慰剂更能降低发生心血管疾病的风险，而这3项研究都表明服用阿司匹林会增加大出血风险。
尽管有一部分研究表明，心血管病高危人群可从预防性服用阿司匹林中获益；但对所有已发表的阿司匹林初级预防效果研究的荟萃分析都表明，与阿司匹林相关的心血管益处并不显著，而大出血风险增加又抵消了这些微弱的益处（心血管疾病的绝对风险降低0.38%，大出血风险增加0.47%）。这条结论同样适于心血管疾病高危人群。
而对于70岁以上的老年人，这些反对的声音认为更应该以前面提到的两篇研究成果[3,4]作为参考，因为在此之前，很少有老年人作为阿司匹林初级预防研究的受试者。这两篇研究成果表明阿司匹林对老年人益处很少，但却带来的相当大的大出血风险。
当然，病人自身的需求也应该列入考虑范围，如果病人倾向于冒着大出血的风险服用阿司匹林呢？于是问题又回到了阿司匹林在心血管病和中风的初级预防中是否有作用。研究表明，阿司匹林主要降低非致命性心肌梗塞和缺血性中风的风险，而对综合中风（缺血性和出血性兼有）的风险几乎或没有影响。因此应该集中精力控制血压，降低胆固醇水平，通过健康的生活方式来预防中风，而不必急于开出阿司匹林处方。
至今，医学界仍没有停止对阿司匹林作用和副作用的研究和讨论。
作为医生，决定是否使用阿司匹林仍需综合权衡预防心血管疾病获益、导致出血风险，以及患者的病史和偏好等许多因素。
而作为在犹豫是否服用阿司匹林来预防初级心血管病的患者，应该详细询问医生的意见，遵循医嘱服用药物，同时尽量通过规律作息、安排健康合理的饮食、适量运动来达到预防心血管疾病的目的。
参考资料
[1] mary bellis. history of aspirin. inventors.about.com.
[2] amanda fernandes, john mcevoy. “doctor, should i keep taking an aspirin a day?”. the new england journal of medicine. 2019, 380(20):1967-1970
[3] john j. mcneil, robyn l. woods, mark r. nelson, et al. effect of aspirin on disability-free survival in the healthy elderly. the new england journal of medicine. 2018, 379(16): 1499-1508
[4] john j. mcneil, rory wolfe, robyn l. woods, et al. effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly. the new england journal of medicine. 2018, 379(16): 1509-1518
[5] louise bowman, marion mafham, karl wallendszus, et al. effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes mellitus. the new england journal of medicine. 2018, 379(16) : 1529-1539
[6] j michael gaziano, carlos brotons, rosa coppolecchia, et al. use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (arrive): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. lancet 2018, 392(10152): 1036-46
文章头图及封面图片来源：nationalseniors.com.au
