解码新型冠状病毒——如何科学认知和应对新型病毒-ag凯发真人

石正丽老师首先报告了其团队对武汉肺炎病原鉴定的时间表，2019年12月30-31日在5个患者样本中扩增到冠状病毒序列，通过测序证明为一株新型冠状病毒；2020年1月2日完成1株新型冠状病毒的全基因组序列的测定；2020年1月3日在患者双倍血清中检测到sars样冠状病毒核衣壳蛋白抗体升高，进而建立特异性核酸检测方法；2020年1月5日成功分离出新型冠状病毒并完成4株病毒全基因组测序；2020年1月11日向who、gisaid分享病毒序列；2020年1月14日证明新型冠状病毒受体为sars病毒同源受体ace2。2020年1月23日-2月6日初步建立ace2小鼠感染模型。其团队从病原鉴定到动物感染实验用时6周，远快于2003年sras病毒研究。

接下来石老师依次介绍了病毒的类型以及与其他病毒的亲缘关系。通过比较基因组序列，发现新冠病毒和sars病毒基因组有79%核苷酸同源性，而且整个基因组结构与sars病毒非常相似，说明2019新冠病毒与sars病毒属于同一种病毒。

石老师强调印度学者提出新冠病毒中具有hiv插入序列的结论是错误的，在另外两株蝙蝠冠状病毒中也存在同样的序列，因此序列是自然界中存在的，而非人为插入的。

石老师提出2019新冠病毒亲缘关系最近的为蝙蝠来源的病毒（96.2%核苷酸相似度），而且从进化树角度来看它们形成看单独的进化分支，因此可以证明新冠病毒初始源头为蝙蝠。

但是石老师认为蝙蝠直接感染人的机会是非常少的，所以认为病毒是通过一个或者多个中间宿主感染到人的。随后石老师报告其团队发现新型冠状病毒可以感染人、猪和猴源细胞，通过体外测试发现病毒在免疫健全的细胞中增殖速度较低，在免疫缺陷细胞内增殖较快。唯一例外的是病毒能够在免疫健全的肺部细胞大量增殖，此结果表明病毒感染主要发生于下呼吸道。

随后石老师报告了2019新型冠状病毒受体是ace2，这为后续疫苗的研究和疾病的治疗提供了很好的指导作用。在报告中，石老师强调要建立核酸抗体联合检测手段。其团队基于前期对蝙蝠sars相关病毒的研究建立了抗体检测的方法，以此确定病毒感染以后抗体水平和病毒核酸水平的相关性。通过对39位患者咽拭子、肛拭子、血清等样品进行检测，发现核酸检测阳性率非常低，仅有17%，而通过抗体检测加以补充，可使阳性率达到86%以上。因此石老师认为应使用核酸抗体联合检测手段确认病人的感染。

最后，石老师认为仍旧存在一些问题亟待解决。比如病毒的直接来源、病毒是否变异、病毒的致病机制等，她表示期待科学家们进一步的探索。

苏老师首先介绍了免疫反应与病毒引发疾病的相关性。苏老师认为现代人类几乎所有的疾病都和免疫反应有关，尤其是慢性病，各个器官的病变都有免疫反应的参与。苏老师介绍到他们利用hiv病毒来研究炎症诱导的各种器官病。因为hiv几乎会诱导各个器官的损伤，而且科学家们对这个病毒的研究已经非常清楚了，因此可以作为一个很好的模型来研究病毒对宿主的损伤作用。

接下来苏老师介绍了经典的免疫反应过程，他提出免疫反应包括起始的诱导刺激、免疫细胞以及效应因子。病毒感染后，病毒载量与i型干扰素的分泌量几乎同时升高。但i型干扰素很快消失，天然免疫细胞如n k协同作用进一步控制病毒，t细胞介导免疫反应进一步杀伤靶细胞，病毒清除后保留记忆细胞。这是大部分急性病毒感染和疫苗注射后的反应。

在此基础上，苏老师及其团队进一步研究免疫反应中重要的信号因子。hiv研究发现亚洲猴子和非洲猴子同样感染siv，亚洲猴子就会得病而非洲猴子不得病。通过深入研究，最终发现其中i型干扰素诱导信号起着重要的作用，除此之外，分泌i型干扰素的pdc细胞也是hiv致病的主要因素。

之后苏老师详细讲解了病毒感染导致pdc/ifn-i的激活途径，与普通流感不同，hiv进入人体pdc细胞核内体后，不进入晚期核内体过程，而是不断激活使其持续分泌干扰素。苏老师等人尝试阻断pdc/inf途径以达到治疗的效果，结果发现pdc和干扰素阻断以后，所有器官里的损伤都被抑制了，t细胞数量恢复，脾脏、骨髓、肝脏和肺脏的感染损伤也被逆转。已经明确了免疫反应导致组织损伤的因素，因此他们正在开发抗体以期治疗hiv诱导的相关疾病。

现在发现sars病毒和2019新冠病毒有可能也激活一个类似的炎症致病过程，但是激活途径目前还不太清楚。在sars和mers病毒动物模型里，i型干扰素也具有抗病毒和致病性。苏老师强调，i型干扰素加入治疗的时间非常重要，stanley perlman实验室证明mers病毒感染一天后给i型干扰素降低病毒和肺损伤；但mers病毒感染两天后给i型干扰素不降低病毒，反而加重肺损伤。因此有必要建立一个很好的i型干扰素治疗时间标准来有效抗病毒但不加重肺组织损伤。

最后，苏老师提到尚不清楚这种免疫致病和治疗方法是否对2019新冠病毒有效，但是在重症病人里希望借助这个机会尝试用临床已经批准的抑制炎症反应药物与抗病毒药物联合使用以达到减轻病症和降低死亡的治疗效果。

与之前两位教授的报告角度不同，卢山老师以炉边对话的形式探讨了目前大家比较关系的几个问题。首先卢老师介绍了此次病毒的特点：具备高度传染性；致死率低于sars 和mers；早诊断，早治疗，容易治，预后好；不需引起恐慌，但是必须要严格控制。

其次介绍了由卢山教授和闻玉梅老师共同主编的《新发微生物与感染》杂志上最近发表的新冠病毒的相关信息，包括袁国勇等报告第一例武汉外病毒感染,并未发现变异；姜世渤等将新病毒s 蛋白和sars及mers的比较；蓝柯等报告从1月2日起早期病人样品分子实验记录；应天雷等发现抗sars s 蛋白人单克隆抗体可以交叉识别2019 新冠病毒蛋白；高峰等针对网传病毒内有hiv插入进行了研究发现无法重复印度学者报告内容,分析数据本身或者处理错误，证明此次病毒和hiv-1无关；周鹏等发现早期感染（5天）病人就有抗体产生, 可作为临床检测（近100%）而其它口腔，肛门和血液分子病毒检测不能全部检出。这些代表性的工作及时的发布对下一步病毒的治疗和工作的开展是很有帮助的。

接下来卢老师提到了病毒的治疗以及疫苗的开发。他指出很多急性病毒感染是没有特别有效的药物的，支持性治疗是唯一也是及其有效的治疗手段，包括液体治疗，体温控制，调解电解质紊乱，保证营养休息，精确氧气使用。

新药的研发需要临床以及药发专家委员会慎重的选择，不能一下子许多药一起上，这样会干扰目前救治工作。现有可能有效的药物可以尝试，但是也要考虑副作用。相比药物研发，卢老师认为疫苗的研发更具有挑战性。疫苗不仅要用于大规模健康人群，而且要考虑病毒本身免疫病理机制，如果用灭活病毒疫苗的话是要非常慎重的。当然目前国际响应是非常迅速的，包括cepi组织资助的inovi（dna），moderna（mrna）和queensland大学（蛋白质）等疫苗项目。gsk的佐剂也会加入到这些疫苗开发工作。国内很多国家和私营疫苗企业也已经启动，卢老师表示他的团队也会参与到疫苗的研发工作中去。

钟武老师首先介绍了who给出的最危险病原性疾病（7 x），其中x疾病代表了一种严重的并可能未来在国际范围内迅速传播的流行性疾病，目前由哪种病原造成还未知，而2019-ncov便是典型的x疾病。

典型的就像流感，流感大流行是比战争更可怕的灾难，新的流感大流行一定会来，但什么时候来？造成多大影响？我们不知道，但是这一次的新型冠状病毒给了我们一个深刻教训，它提醒我们要增加对x疾病的关注，要制定有效防控策略。

接下来，钟武老师提出我们应对新发突发传染病，疫苗是最重要也是最有效的防控手段，但是也存在很大的局限性，这个局限性在于真正有效的疫苗使用时间相对疫情防控是滞后的，比如新的大流行流感疫苗的从新疫苗株的检定到生产出疫苗最快周期为128天。

在这之前，抗病毒药物可能是最有效的第一道屏障，它是有针对疫苗研制出来前唯一的预防和治疗措施，以流感为例，是降低流感第一波发病率和死亡率最有效的医疗措施。然而，等新发传染病出现后再开展药物研究是来不及的，而且开发只对单一病毒有效的药物应对新发突发病毒学传染病是不够的，需要发展广谱抗病毒药物，就像science在2017年提出的一样，抗病毒药物研发需要另辟蹊径，从“one drug, one bug”, 到“one drug, multiple bugs”，科研人员要对潜在新发的病毒性疾病要有科学的预判，从而前瞻性的部署广谱抗病毒药物的研发。

随后，钟武老师详细介绍了实验室基于广谱抗病毒途径发展的抗病毒药物，针对新发突发传染病，包括此次新型冠状病毒有很重要的意义。所有的rna病毒里面，rna聚合酶的同源性非常高，新发突发病毒性传染病90%都是由rna病毒引起的，实验室主要针对rna依赖的rna聚合酶（rdrp）的cap的抑制域、结构域以及rna病毒复制所必须的聚合酶开展了前期研究。广谱抗病毒药物中，目前大家最关注的瑞德西韦（remdesivir），它对抗普通冠状病毒和sars的效果都非常好，ec50都在70nm左右。数据表明该药在体内对sars有一定作用，而在感染mers的小鼠体内，它可以有效降低小鼠肺部的病毒载量，改善肺功能。

瑞德西韦本质就是rdrp依赖的rna聚合酶的抑制剂，它是一个前药，在体内进行进一步的磷酸化以后才能发挥抗病毒作用。在这些前期工作铺垫下，此次疫情初始阶段钟武老师和武汉病毒药物所合作，首先选择4种rna聚合酶的抑制剂作为抗病毒药物：ribavirin（利巴韦林）、penciclovir（喷昔洛韦）、remdesivir（瑞德西韦）和favipiravir（法匹拉韦）。其中利巴韦林和喷昔洛韦的活性较差，而瑞德西韦展现出比较好的活性，它的ec50值是0.77，cc50是>100，选择性指数也大于100。其次是法匹拉韦，虽然它的ec50值比较大，但它本身是已上市的，是日本批准用于流感的药物，对于流感的作用非常明确，是比较有希望的潜在药物。

当然，钟武老师也提出新药研发困难重重，针对2019新型冠状病毒感染肺炎的新药包括瑞德西韦在内的抗病毒药物，现在没有任何一个有循证医学证据证明有效，在新英格兰上发表的文章不是以抗病毒的评价为终点指标，只是一个症状的改善。期望大规模的临床研究可以提供更有效的循证证据。

牛俊奇首先针对什么是新发传染病，对于它的控制应该采取哪些策略开展讨论。早在上世纪六十年代，人们以为传染病不再成为生活中一个重要问题，但是很快随之而来的一些新传染病的出现，特别是hiv的出现，重新将emerging或者re-emerging的概念带入人们视野中。1940年到2004年的传染病的病原学统计中发现，传染病主要发现在欧美发达地区，但是在世界引起大流行的新发传染病主要发生在亚洲和非洲地区，包括中国东南沿海地区等人口密集地区。这些疾病相当多都是人兽共患疾病。在1990年到2000年期间，新发传染病中60.3%是人兽共患疾病，其中70%来自于野生动物。

接下来，牛俊奇老师详细介绍了预防新发传染病大爆发的战略重点。首先在动物中找到这些可能传染给人的病毒。实际上在自然界大概四千多种病毒，绝大多数的病毒有自己的生态圈，不会对人类造成任何的伤害，导致人类的疾病或者大流行。如果对这部分和人类相关性比较密切的病毒进行研究，特别是对人接触比较密切或者已经接触过、已经发生过疾病的这些动物源的病毒进行研究，这是很有必要的。

其次，我们要研究病毒是怎样从野生动物进入到人类。需要有一种监测机制，例如对于贩售野生动物的人等进行监测，在流行之前发现疾病潜在的危险。

除此之外，要对一般人群进行固定监测，这个监测成本非常高，在某个特定人群中，比如献血员、兽医或者放牧人之中进行病原学检测。但这些检测往往会带来虚假信号，比如人类曾经发现庚型肝炎病毒，最后证实庚型肝炎病毒在人类中不会流行。

除了以上三类目标以外，我们要监测和研究疾病传播过程中的的中间宿主，中间宿主可帮助发现病毒是怎么样由原始宿主传播到少数人群。另外，病毒进入一般少数人群以后，如何在一般人群进行扩散，这其中比如蚊子和蜱，这些媒介生物的研究应该引起重视。

最后，牛俊奇老师讨论了目前应对新发、再发传染病的有效方法。关于疫苗生产，需要大量时间和金钱消耗，开发过程困难重重。

另外，很多现在疾病比如艾滋病还没有疫苗，对于一个公司或者政府，更愿意把钱投入到现有的广泛流行的传染性疾病。对于新发、再发传染病的疫苗研发需要国家给予资金和政策的支持。

关于药物，对新病毒的抗病毒药物的研发，需要通过动物实验、人体实验，然后才能上市。药物研发出来后，很可能疫情已经过去，新药研发投资回报率非常低，同样要求政府在前期研发中给予大力支持，在疾病爆发时投入使用。

来源：未来论坛