新冠口服药对奥密克戎仍有效，但需警惕抗药性
要遏制大流行，药物还需要和疫苗、检测等手段相配合，形成整体的防疫策略 | 图源：pixabay.com
在最近的访谈中，美国罗格斯大学ernest mario药学院药物化学系王俊博士，解读了目前广受关注的新冠口服药paxlovid抑制新冠病毒复制的作用机制，根据最新的研究指出paxlovid对奥密克戎仍有效，但需警惕抗药性。
他指出，针对新冠病毒药物的研究，一方面需要更多针对新冠病毒主要蛋白水解酶的抑制剂的研究，这样不仅可以更有效的治疗新冠和对付病毒变异，而且可以为下一次冠状病毒的暴发起到很好的预防作用；另一方面，随着其他新冠口服药物的上市，联合治疗的研究需要跟进，这对于免疫力低下的患者尤其重要。
解读 | 王俊（罗格斯大学ernest mario药学院药物化学系）
责编 | 邸利会
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paxlovid是由辉瑞公司研发的针对新冠病毒的口服药，于2021年12月22日获得美国食品药品监督管理局（fda）紧急使用权。
paxlovid无疑是药物研发的一个里程碑，从最初的药物设计到进入临床只用了短短的12个月。类似paxlovid的口服药可以大幅降低住院率和死亡率，缓解新冠患者对医疗资源的挤兑。小分子药物还具有易保存，成本低的优点，这些对医疗资源有限的国家和地区尤为重要，可以避免疫情对社会秩序造成重大冲击。
目前， 中国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，将国家药监局批准的两种特异性抗新冠病毒药物写入诊疗方案，一个是国产单克隆抗体（安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液），另一个是pf-07321332/利托那韦片（paxlovid）。
但paxlovid并非完美，存在无法大面积使用、可能的药物互相干扰等缺点，同时随着新冠病毒的变异，活性也可能会降低。
而要遏制大流行，药物还需要和疫苗、检测等手段相配合，形成整体的防疫策略。
《知识分子》邀请罗格斯大学（rutgers, the state university of new jersey）ernest mario药学院药物化学系副教授王俊，介绍paxlovid的优缺点以及其他在研新冠药物的情况。
《知识分子》：从临床试验看，paxlovid的疗效、安全性如何？
王俊：很好。服用paxlovid的新冠患者的住院率和死亡率，相比对照组降低89%。比较一下，另一个获得fda紧急使用权的、来自默克公司的新冠口服药物molnupiravir，只有30%的有效性。此外，paxlovid的安全性良好，不良副反应跟安慰剂组相似。
《知识分子》：这个药可以预防新冠么？
王俊：目前并不推荐用于预防新冠病毒的感染。paxlovid对预防新冠病毒的感染无效。
在最新的一项接近3000人的临床试验中，测试阴性的参与者和确诊阳性并且具有明显症状的的新冠患者共同居住在一起。阴性参与者接受5天或者10天一个疗程的给药，最终结果显示paxlovid并不能有效阻止阴性参与者被感染。
《知识分子》：所以，预防还得靠疫苗？
王俊：虽然paxlovid可以有效降低重症，住院以及死亡的风险，但是并不能取代疫苗。疫苗可以防止绝大多数人群被感染，是第一道防线。paxlovid作为治疗手段起到第二道防线的作用，目前只适用于高风险人群。
《知识分子》：您提到高风险人群，到底谁适合吃这个药？
王俊：适用人群包括年龄在12岁以上，体重在40公斤以上，确诊阳性并且属于高风险人群。这里的高风险人群，比如是65岁以上的老人、糖尿病患者，癌症患者等。
《知识分子》：为什么这个药不能给所有阳性感染者用？
王俊：不建议paxlovid大规模在人群中使用，其中一个考量就是病毒的抗药性。如果抗病毒药物大面积广泛使用，很有可能会加速病毒抗药性的演化。
《知识分子》：从感染新冠到发病需要一定的时间，那什么时候吃这个药效果最好？
王俊：paxlovid必须在出现症状5天内服用，否则疗效会大打折扣。原因是病毒体内载量在感染前期达到最高值，等到出现症状一周左右的时候开始下降。这个时候病毒对人体造成的损伤是无法依靠抗病毒药物来修复的。
paxlovid 是由奈玛特韦（nimatrelvir）和利托那韦（ritonavir）两个化合物组合而成。患者需要连续五天服药，每天两次，每次包括两片奈玛特韦（每片150mg）和1片利托那韦（每片100mg）。
《知识分子》：这个药是如何起作用的？
王俊：paxlovid当中有效的抗病毒药物是奈玛特韦，作用于新冠病毒的主要水解酶（mpro，也叫3clpro）。
新冠病毒在复制过程中，首先生成两大段氨基酸片段，然后利用病毒的两个蛋白水解酶，其中一个是主要蛋白水解酶，把这两个大的片段切割成多个独立起作用的非结构蛋白。抑制主要蛋白酶的功能，可以有效地阻断新冠病毒的复制。
主要蛋白水解酶也是一个非常保守的药物靶点，实验结果表明奈玛特韦不仅对新冠病毒有很好的抑制效果，而且对非典病毒（sars-cov），中东呼吸综合症病毒（mers-cov），以及导致普通感冒的冠状病毒（229e，oc43，nl63）也有很好的抑制效果。
《知识分子》：利托那韦这个组分，为什么也得吃？
王俊：利托那韦的功效是减缓奈玛特韦在人体内的代谢，延长它在体内的有效作用时间。
跟利托那韦联合用药的概念源于hiv的抗病毒药物克力芝（kaletra）。克力芝是由洛匹那韦（lopinavir）和利托那韦组成。洛匹那韦是hiv病毒水解酶的抑制剂。利托那韦单独并不具有对新冠病毒和艾滋病毒的抗病毒活性。
《知识分子》：吃这个药的同时，可以吃其他药么？
王俊：服用paxlovid的新冠患者如果同时服用其他药物，有可能会导致药物和药物的相互作用，从而导致不可预测的副反应，致使一些有基础病的患者没有办法服用paxlovid。
这主要是因为paxlovid包含利托那韦，而利托那韦是代谢酶cyp-3a4的抑制剂, 其他很多药物也通过这个酶进行代谢。详细的药物列表请参照fda的报告（见参考资料3）。
《知识分子》：怎么解决这个药物互相干扰的问题？
王俊：由于利托那韦会导致药物之间的相互作用，最佳的解决策略是设计具有体内代谢稳定性（metabolic stability）高的新型抑制剂，这样不但不需要利托那韦联用，而且可以减少服药次数，从目前的一天两次将为一天一次。
《知识分子》：奥密克戎毒株和之前的新冠毒株已经不一样，而paxlovid是在奥密克戎出现之前就已经在临床中批准使用，这对带来何种影响？
王俊：通过对奥密克戎病毒的主要蛋白水解酶进行基因序列分析，研究者发现了p132h这个突变。且绝大多数奥密克戎毒株都带有这个突变。
虽然这个突变的位点不在奈玛特韦的作用区域，但也不能排除这个突变会导致变构效应。庆幸的是几个不同研究组的研究结果表明，奈玛特韦对该突变仍然有很好的抑制效果，其抑制活性跟野生型（wt）相比没有显著变化，对于抑制奥密克戎病毒复制的活性没有降低。[6,7,8]
辉瑞在最近的一项报告中指出，跟野生型毒株主要水解酶相比，奈玛特韦对s144a和h172y两个突变的抑制活性降低了91.9 和233 倍。所以对奈玛特韦潜在的抗药性研究需要继续跟进。[3]
从hiv和hcv（丙型肝炎病毒）的病毒水解酶抑制剂的临床使用经验来看，抗药性突变迟早会出现。如果能够提前预测奈玛特韦的抗药性突变位点，会给药物研发赢得时间。
《知识分子》：临床结果显示，有一部分患者在结束paxlovid治疗的4到5天之后会出现返阳现象，核酸测试结果显示病毒载量上升，如何解释？[9]
王俊：这个现象的确出现过。目前没有针对对这种现象的明确解释。至于复阳患者是否也具有传染性需要进一步研究。
《知识分子》：新冠病毒主要蛋白水解酶抑制剂的研究，还有哪些问题？
王俊：除了上面提到的防止抗药性突变、提高体内代谢稳定性，还有以下几个亟待解决的问题——
目前除了辉瑞的奈玛特韦，还有另外几个化合物也同时在进行临床试验，这其中包括s-217622（shionogi），pbi-0451（pardes）和 edp-235（enanta）。针对同一个靶点有多个抑制剂不仅可以更有效的治疗新冠和对付病毒变异，而且可以为下一次冠状病毒的爆发起到很好的预防作用。
艾滋病毒和丙型肝炎病毒的治疗都是遵循联合治疗的原则。随着其他新冠口服药物的上市，联合治疗的研究需要跟进，对于免疫力低下的患者尤其重要。
《知识分子》：目前市面上或在研的新冠药物，还有哪些？他们的优缺点是什么？
王俊：就小分子药物而言，目前推进到临床的主要是rna依赖性rna聚合酶（rdrp）的抑制剂和主要水解酶（mpro）的抑制剂（详细的临床候选药物列表请参照参考资料4）。
瑞德西韦（remdesivir）是注射药物，后续研究集中在对其分子结构进行改造将其转化为口服类药物。其中的一个代表是vv116（参照参考资料5）。
s-217622（shionogi）是主要水解酶的抑制剂，目前推进到临床三期。s-217622 不需要和利托那韦的联合使用，从而解决了药物相互作用的问题。
paxlovid是目前新冠治疗的标杆，后期上市的药物会以这个为参照。
《知识分子》：2020年的诺贝尔生理学和医学奖授予了发现丙肝病毒的三位科学家，他们的发现也促进了针对丙型肝炎的抗病毒药物的快速发展。这是历史上第一次可以治愈这种疾病，从而提高了从世界人口中根除丙型肝炎病毒的希望。丙肝的抗病毒药物是几乎可以清除体内的病毒？
王俊：丙肝的治疗是基于联合用药，俗称鸡尾酒疗法。丙肝是可以通过抗病毒药物治疗来清除体内的病毒，是抗病毒药物研发的一个重大突破。新冠病毒不像丙肝病毒（hcv）一样可以在体内长时间存留，通过药物治疗，理论上也可以清除体内的病毒。
《知识分子》：有可能出现针对新冠的 “完美” 药物么？
王俊：科学是没有完美的，有的是不断的改进和完善。对于抗病毒药物，大家要有一个清楚的认知。对于像新冠这种急性传染病毒，抗病毒药物只有在感染早期治疗才有效。抗病毒药物的作用是阻止病毒在体内的复制，从而降低病毒感染造成的损伤。但是如果错过这个时间点，等到病毒感染已经对机体产生损伤，药物是没有办法进行修复的。
所以说新冠药物要发挥最大的功效一定要跟快速居家检测结合起来。
《知识分子》：人类有可能依靠疫苗，药物，核酸检测等彻底清除人群中的新冠病毒么？
王俊：不太可能。冠状病毒不仅在人类间传播，而且很多动物也携带和传播新冠病毒。即使在没有疫苗和抗病毒药物的作用下，病毒也在不断的进化，未来有可能出现更多的变种, 所以我们需要对付的不是单单的一个病毒，而是一个系列的病毒。从这个角度来讲，现有的疫苗和药物也不太可能一直有效。
另外我们也不能忽视其他的冠状病毒，例如中东呼吸综合症病毒（mers-cov），以及导致普通感冒的冠状病毒（229e，oc43，nl63）。这些病毒通过进化也有可能会导致大流行。庆幸的是，我们从这次大流行中积累了大量的经验，这为我们更好的应对下一次大流行做好了充足的准备。
制版编辑 | 姜丝鸭
